LongTermFollow-UpAfterAdministrationofHumanGeneTherapyProducts(LTFUDraftGuidance)
此外，FDA首次发布了针对特定疾病的GT产品的指南:
HumanGeneTherapyforRareDiseases(RareDiseaseDraftGuidance)HumanGeneTherapyforHemophilia(HemophiliaDraftGuidance)HumanGeneTherapyforRetinalDisorders(RetinalDisordersDraftGuidance)
1.制造和安全指南
年FDA发布了基因疗法的CMC指导文件，CMC草案为人类基因治疗研究IND申请的申办方提供了如何在IND中提供完善的CMC信息，以确保符合FDA对研究产品的安全性、鉴别、质量、纯度等方面的建议。与FDA的CTD指南一致，FDA建议申办方在Module1中提供管理信息，该模块应包含管理文件（如申请表、评审员指南等），以及在临床研究中提供给每位患者的所有标签和标签的副本。Module1还可以包括（不强制）先前提交给FDA的信息。Module2应包含GT产品的质量信息摘要，包括产品活性成分、作用方式和临床用途的描述。FDA注意到，企业经常错误地将整个CMC部分放在Module2中，而不是在模Module3中提供质量总结，以总结CMC部分。与ICHQ8、ICHQ11和ICHQ12等ICH指导文件中的质量原则相一致，主办方应描述与产品安全性和生物活性相关的关键质量属性（CQA）。CQA适用于原料药、药品、赋形剂和生产材料。Module2应区分Drugsubstance和Drugproduct。在CMC指南草案中，Drugsubstance是指“在诊断、治疗、预防、缓解中起生物活性或其他直接作用的成分”。Drugproduct是“含有药物的成品剂型”。FDA指出“一些基因治疗产品可能没有明确的Drugsubstance，而其它药品可能由两个或两个以上不同的Drugsubstance组合而成。某些情况下，申办方可自行定义如何区分Drugsubstance和Drugproduct。Module3应包含有关Drugsubstance和Drugproduct的详细CMC信息，CMC指南的很大一部分概述了申办方应如何提交有关Drugsubstance制造、测试和储存的详细信息。Module3的Drugsubstance部分应包含有关Drugsubstance的一般信息、生产的详细信息、特性、试验和控制、试验所用的标准物质、容器和瓶塞、稳定性试验和数据等。制造信息应包括（1）制造商的名称和地址，（2）制造过程的描述，（3）制造中使用的所有材料的清单以及材料质量和控制的描述，（4）关键步骤和中间产物的控制，（5）工艺验证研究，（6）制造过程变更历史的描述。FDA建议使用批准的或其他临床级材料进行生产。使用细胞库制造产品时，CMC指南敦促申办方仔细考虑和描述用于创建每个细胞库的起始材料。一般来说，申办方应该描述细胞库来源的历史，如何产生细胞库，以及来源的遗传概况。CMC指南详细阐述了GT产品申办方为确保Drugsubstance质量和安全而应进行的试验。FDA建议申办方检测工艺相关杂质（如残留核酸），并进行安全检测（如微生物检测），以确保产品质量。FDA建议申办方制定详细的标准操作规程，以便在产品开发早期评估产品质量，以确保安全性。申办方在开始剂量递增研究之前确定剂量，定量分析临床前和临床批次有助于确保剂量的可比性。申办方应说明何生产药品、如何控制辅料以及药品（例如规范和分析程序）。药品部分还应提供参考材料、容器封闭系统的说明，稳定性测试和数据。该部分还应详细说明产品配方、制造工艺、容器封闭系统、微生物属性和使用说明。申办方可在附录中提供额外的CMC信息。FDA建议申办方提供一张生产流程图，并描述用于制造Drugsubstance和Drugproduct的设施和设备。附录还可以描述申办方如何控制无意中引入到制造过程中的外来因子（如细菌和真菌）的污染风险。2.RCR指南RCR指南为基于逆转录病*载体的GT产品的申办方提供了在产品制造过程中对RCR进行测试和对治疗患者进行后续监测的建议。逆转录病*基因治疗研究通常采用复制缺陷型逆转录病*（复制所需的部分遗传物质缺失），使病*无法复制和破坏宿主细胞。然而，RCR可以在产品制造过程中通过载体、包装成分和生产细胞内源性逆转录病*之间的同源或非同源重组产生。因此，测试应在生产过程的多个阶段进行。RCR试验结果应记录在IND文件的修正案中。FDA不再建议对逆转录病*生产细胞的工作细胞库（WCB）进行RCR检测。WCB是从主细胞库（MCB）的一个或多个安瓿中衍生出来的，通过连续传代培养扩展到指定的传代号。RCR指南建议测试足够的上清液，以证明载体在每个患者剂量中包含少于1个RCR的概率大于95%。对于培养时间少于4天的体外转化细胞，如果申办方的生产和临床经验数据表明RCR始终为阴性，则可以减少或取消该测试。RCR指南建议在可以受相关RCR感染的细胞系（permissivecellline）上对来自载体产生细胞（VPC）MCB的细胞和上清液进行RCR检测。生产末期细胞也应进行RCR检测，FDA建议申办方通过共培养对1%或（以较小者为准）载体产生细胞或体外转化细胞进行检测。培养和共培养分析（分别）应在permissivecellline中进行至少五次传代，以放大任何可能存在的RCR。替代方法可能是适当的，但应与生物制品评估和研究中心（CBER）协商制定。RCR指南指出接受逆转录病*基因治疗的患者如果治疗完成后第一年（旧的指导原则为15年）分析结果为阴性，则可以停止收集样本及年度随访。如果发生了逆转录病*疾病的不良事件，应收集样本并进行RCR测试，并随访15年，以监测延迟的不良事件。FDA建议申办方使用RCR特异性抗体的血清学检测或RCR特异性DNA序列的聚合酶链反应分析。FDA建议以逆转录病*载体为基础的GT产品的标签清楚地标明与RCR相关的直接和长期风险。此外，申办方针对逆转录病*GT产品的生物制品许可证申请（BLA）应包括足够的生产和临床安全数据，以确定该产品的RCR风险。3.长期随访（LTFU）指南LTFU研究旨在识别和减轻接受GT产品的患者的长期风险。所有接受该产品的研究受试者都应加入LTFU研究（在提供知情同意书之后）。一般而言，FDA建议基因组编辑产品LTFU的期限为15年，腺相关病*载体产品最长5年。申办方应制定临床协议，详细说明患者就诊时间表、抽样计划、检测监测方法。研究对象应至少每年进行一次载体序列检测，直到无法检测到为止。LTFU指南草案还规定了数据收集建议、IND安全报告和年度报告要求、LTFU研究的知情同意以及针对整合载体GT产品和基因组编辑产品的建议。LTFU指南草案更新了FDA关于长期观察研究的建议，以收集使用GT产品后出现的不良事件的数据。在其年的不良事件指南中，建议患者在接受GT产品后观察不良事件长达15年，包括至少5年的年度检查，随后是10年的年度询问。新的LTFU指南草案指出，并非所有GT产品都需要LTFU研究，并建议以下框架来帮助GT产品申办方评估不良反应的风险，从而评估LTFU观察的必要性。图1LTFU框架风险评估是一个持续的过程，随着更多数据的积累，申办方应重新评估LTFU的必要性。除了产品相关因素和有关产品的临床前信息，申办方应考虑目标细胞/组织/器官、患者群体（例如年龄、免疫状态、死亡风险）以及相关疾病特征来评估GT产品长期风险状况。如果申办方有证据表明其GT产品不太可能在人体内持续存在，或者载体序列没有整合到人类基因组中，并且产品没有潜伏期或再激活潜能，申办方可以提交一份不提供LTFU观察结果的临床方案，当然，方案需FDA批准。参考文献[1]Chemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanGeneTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs)(CMCDraftGuidance)[2]TestingofRetroviralVector-BasedGeneTherapyProductsforReplicationCompetentRetrovirus(RCR)duringProductManufactureandPatientFollow-up(RCRDraftGuidance)[3]LongTermFollow-UpAfterAdministrationofHumanGeneTherapyProducts(LTFUDraftGuidance)版权声明投稿/转载请联系商务合作联系：欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：佰傲谷”。
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