文章发表在Cell上
二研究内容蛋白质基因组学整合分析
该研究共纳入个肿瘤样本，涵盖了7种主要的小儿脑瘤类型：低级别胶质瘤（low-gradeglioma,LGG）、室管膜瘤（ependymoma,EP）、高级别胶质瘤（high-gradeglioma,HGG）、成神经管细胞瘤（medulloblastoma,MB）、神经节胶质瘤（ganglioglioma）、颅咽管瘤（craniopharyngioma,CP）和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤（atypicalteratoidrhabdoidtumor,ATRT）。
研究团队对所有样本进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的检测，并对其中大部分样本进行了全基因组和全转录组测序。根据获得的蛋白质组学信息，研究人员将这些样本分为8种类型，并发现这8种类型在细胞干性、增殖特性、信号通路活化以及总体生存率层面均存在显著差异，表明了根据蛋白质进行分类的科学性。图1.样本信息及蛋白质组学分型。来源：Cell
随后，为了探究肿瘤微环境中免疫细胞浸润的情况，研究人员基于转录组数据进行了预测，并通过聚类分析等方法鉴定出五种具有不同免疫和基质特征的类型：Cold-medullo、Cold-mixed、Neuronal、Epithelial和Hot型。研究发现，很多基因在RNA层面和蛋白质层面表现不一致，因此仅仅根据转录组数据进行分类可能会失去很多有价值的信息。例如，根据蛋白质组学数据，颅咽管瘤可以分为两个亚型，然而转录组学数据却无法做到。此外，研究人员发现了一个有趣的现象：侵袭性越强的肿瘤往往表现出更高的蛋白质和RNA相关性，这可能是因为侵袭性肿瘤往往具有高增殖性，而在高增殖细胞中促进翻译的生物学过程将会导致RNA和蛋白质更相关。图2.小儿脑瘤的免疫浸润概况。来源：Cell
基于磷酸化蛋白质组学的激酶活性分析
激酶通常是药物发挥作用的靶点，选择靶向疾病发生发展中的多个关键激酶是一种有效的治疗策略。此外，治疗个别类型小儿脑瘤的许多分子靶向药物在安全性和作用机制方面已经得到充分的验证。因此，通过对不同类型小儿脑瘤之间的激酶活化特征进行比较分析，可以利用这些已被批准药物的不同组合进行临床试验或直接用于治疗。
例如，通过分析蛋白质组/磷酸化蛋白质组学数据，研究发现恶性程度较高的小儿颅咽管瘤有两个不同的亚型，其中一个亚型的蛋白质组学/磷蛋白组学特征与另一种存在BRAFVE突变的低级别胶质瘤表现出惊人地相似性。这一结果提示，一种已用于治疗BRAFVE突变的低级别胶质瘤的化疗药物—MEK/MAPK抑制剂，可能有助于治疗目前尚无强有力化疗方案选择的颅咽管瘤。图3.激酶活性的蛋白质组学分析。来源：Cell
此外，结合配对的临床数据，通过对小儿高级别胶质瘤进行分析发现，IDH蛋白的表达与患儿生存时间呈正相关。进一步结合磷酸化蛋白质组学数据的分析显示，IDH1/2/3氧化磷酸化通路的激活均与患者总体生存率的改善显著相关。该发现小儿高级别胶质瘤确定了可能的新预后生物标志物。图4.高级别胶质瘤的分析。来源：Cell
原发性及复发性小儿脑瘤的比较分析
最后，为了阐明原发和复发肿瘤之间的异同，研究人员还对同一个体的18对原发和复发肿瘤样本进行蛋白质基因组学分析。结果发现，在蛋白质组学层面，大多数原发和复发样本可被分成不同的蛋白质亚型，表明了两者的差异。另外，通过对特定信号通路的分析表明，这些信号通路激活状态的改变突出了对复发病例重新定性的必要性，也就是说复发肿瘤和原发肿瘤不一定是同一种，因此治疗方案也不一定相同。这种重新为复发肿瘤定性对后续的治疗及患者预后均有重要的临床意义。
图5.原发性和复发性小儿脑瘤的比较分析。来源：Cell
三研究总结综上所述，这项针对小儿脑肿瘤的大型多组学研究为将蛋白质组学整合到儿童癌症的多组学数据中提供了有利的支持，也为今后更多的应用研究奠定了基础。研究总结图。来源：Cell
该项目是迄今为止对小儿脑瘤进行的最全面的多组学分析，伴随该研究产生的高质量的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白组学数据，已经公开供全世界的患儿、学者等使用（