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酶美
全基因组关联性研究（Genome-wideassociationstudy,GWAS）是一项研究复杂疾病遗传流行病学的重要工具。目前在胃癌上已识别出十余个遗传易感基因和变异位点，且被证实可作为鉴别胃癌高危和易感人群的重要生物标志物。然而，传统胃癌GWAS的单位点关联性分析忽略了位点间的联合效应以及基因间的互作关系，缺乏对潜在致病基因和位点的因果推断，以及遗传学机制的深入探讨。
年5月20日，南京医科大学公共卫生学院张正东教授和王美林教授团队在ScienceAdvances杂志上发表题为RemotemodulationoflncRNAGCLETbyriskvariantat16p13underlyinggeneticsusceptibilitytogastriccancer的研究。该研究揭示遗传变异位点rs通过远程调控作用，影响长链非编码RNA（lncRNA）GCLET（GastricCancerLow-ExpressedTranscript）表达水平，参与胃癌易感机制。
研究者首先利用两阶段“集合”分析，从全基因组分布注释和基因集角度，系统评估胃癌全基因组遗传效应；并在“沉降式”筛选策略下，利用中国和欧美人群的胃癌大样本资源，发现位于染色体16p13上存在新的功能性位点rsTG影响胃癌易感（图1）。
图1.全基因组遗传效应的“沉降式”筛选
随后，研究者通过因果推断分析和遗传学机制研究，发现rs影响转录因子CTCF与DNA亲和力，并在染色体空间折叠作用下，实现对宿主基因GCLET转录活性的等位基因特异性远程调控，以此介导rs在人群中的胃癌易感效应（图2）。研究者进一步通过在体和离体实验方案，详细分析了GCLET对miR-27a-3p与靶基因FOXP2间的竞争性调控作用；并联合细胞、小鼠和临床人群的表型结果，揭示了GCLET参与胃癌发病的表观遗传学调控机制。
图2.GCLET参与胃癌易感的遗传和表观遗传学机制示意图
综上所述，该研究在识别胃癌易感人群和揭示易感机制上提供了新的关键基因和位点，也为肿瘤领域相关研究提供全新思路和解决方案。
据悉，南京医科大学公共卫生学院张正东教授和王美林教授为本文的共同通讯作者。南京医科大学公共卫生学院杜牧龙、郑瑞、马高祥、储海燕为本文共同第一作者。