（报告出品方/作者：国联证券，赵雅韵、郑薇）
1技术驱动行业发展，人源化和真实世界模型带来更多需求
1.1模式动物：生命科学研究和医药研发的“活试剂”
实验动物是指用于科学研究、教学、生产、检定以及其他科学实验的动物，是现代生命科学研究发展的基石，特别是在医药研发中扮演了人类替难者的角色，也被称为"活的试剂"。在众多实验动物中，一些动物因为生长周期短、养殖成本低；遗传背景明确、来源清楚；基因组与人类较为接近、能够表达人类生理和病理过程等原因，被普遍用于科学研究，这些标准化的实验动物即被称为模式动物。
实验动物行业已有一百余年的发展历史，最早的模式动物可以追溯至年哈佛大学WilliamErnestCastle团队通过近亲繁育获得的等位基因纯合、遗传背景一致的近交系小鼠品系DBA。在百年的时间里，随着动物模型开发技术与质量控制技术的不断发展，模式动物种类大量增加，为医药研发提供了理想的实验材料。我国实验动物小鼠模型发展起步较晚，目前模型研究、模型创制在技术层面已经居于世界前列，但整体的商业化应用模式、规范标准的制定依然需要提高。
从动物品系来看，啮齿类和非人灵长类动物是应用最为广泛的实验动物。啮齿类动物基因组与人类高度同源，基本能够满足小分子化药的试验需求，是最早使用的实验动物。非人灵长类动物与人类最为接近，由于大分子生物药和疫苗等针对的靶点在物种间的保守度比较低，啮齿类动物的试验结果与人体匹配度较差，非人灵长类动物成为该类药物临床前试验的首选。
1.2技术、经验和合规产能构建行业护城河和竞争点
我们对模式小鼠行业的进入壁垒进行总结，发现技术、经验和合规产能构成行业的护城河和行业内企业的竞争点：
基因修饰动物模型的构建综合多个学科理论的交叉，技术和生产管理经验是行业的最大壁垒。
科学实验的严谨性使得客户对于经过自己验证过的品系忠诚度高，新进入者缺乏技术经验的积累，缺乏必要的合作经验和充足的成功项目背书，获得市场优质客户认可的难度较大。
由于基因修饰动物模型的构建、繁育需要在特定环境中进行，因此要求企业建设符合标准的实验室、动物设施以及购置专用设备，相关合规产能也是行业一大壁垒。
1.2.1模型构建方法更新换代，基因编辑技术是底层基础
模式动物开发的重心和难点在于如何让动物表达人类疾病模型，从最初依赖动物随机发生突变到通过各种物理、化学、生物手段人工开发疾病模型，动物模型编辑技术历经多次升级，形成了目前基因工程动物模型为主的格局。目前基因工程小鼠创制主要依赖转基因、ES打靶和CRISPR等基因编辑技术的运用。其中，CRISPR技术操作简便、成本较低、可实现高通量精准编辑，系目前使用最为广泛的基因编辑技术。
①自发性动物模型历史悠久、品种丰富
自发突变动物是在繁育过程中未经人工处理，由动物基因组自发突变引起表型改变后经回交和侧交等培育技术形成的性状表现可遗传的动物品系。自发性动物模型是最早用于科研的模式动物，小鼠是目前品系最丰富的自发突变动物，种类约有种。由于许多人类疾病尚不能在动物体内诱发，筛选突变品种仍是培育疾病动物模型的主要手段，自发性动物模型依旧不可或缺。
②诱发性动物模型制备简单、重复性高
由于自发突变动物的获得具有较强的随机性，且需要经过多次传代获得稳定的突变品系，时间和人工成本较高。为了解决这些问题，一类以人为手段使动物表现出某种疾病或性状的便捷高效的方式出现，诱发性动物模型受到青睐。诱发性动物模型是使用物理、化学或生物致病因素使动物组织、器官等出现损伤，从而表现出某些类似人类疾病情形的动物模型。诱发性动物模型制备方法简单、实验条件容易控制，能够在短时间内复制出大量重复性高的动物模型，广泛用于药物筛选研究工作。但是通过人为手段对动物表型的修改只是对人类疾病模型的模拟，可能与真实世界存在差异，仍需从分子和疾病机理方面模拟人体疾病。
③基因工程技术兴起，转基因动物成为主流
20世纪后期，分子生物学和基因工程技术兴起，ES打靶和CRISPR/Cas9等技术陆续诞生，并被运用到动物模型的开发中，极大促进了模式动物行业的发展。基因工程动物模型是用实验的方法将外源基因导入早期胚胎细胞，使之整合于细胞基因组中，从而能够表达新的可有效遗传性状的动物品系。
ES细胞打靶技术：ES细胞（Embryonicstemcell，胚胎干细胞）是一种高度未分化细胞，具有发育的全能性，能够分化出成体动物的所有组织和器官。20世纪80年代，ES打靶技术兴起，在小鼠ES细胞中进行DNA同源重组，将ES细胞重新注射到囊胚腔中形成嵌合胚胎，在假孕小鼠体内发育成嵌合体小鼠。ES打靶技术提出了一种新的转基因动物的产生方式，优点是精确无脱靶，可进行各种复杂的基因改造，是行业的金标准；缺点是低效、耗时、费力、成本高昂，且只适用于小鼠。
20世纪90年代，随着科学家对DNA修复机制的深入研究，一类以DNA特异性识别和核酸内切酶为核心的新型基因定点编辑技术相继问世。早期的锌指蛋白核酸酶技术（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶技术(TALEN)理论上可以实现对基因序列的编辑，但存在过程繁琐、准确性低、毒性较大等问题，限制了其广泛使用。直到年CRISPR/Cas技术诞生，快速、高效、准确的基因定向编辑成为可能，基因工程动物模型逐渐成为主流。
CRISPR/Cas系统是广泛存在于细菌或古生菌中的一种获得性免疫系统，当细菌受到外侵染时，该系统能够将外源DNA的特定序列整合到自身基因组的特定位置，当细菌再次受到侵染时，该系统能够利用先前整合到基因组的外源DNA序列对入侵序列进行识别与切割，从而阻止外源侵染。CRISPR/Cas9技术即利用这一特性，人为对基因组特定位点进行切割，从而诱发DNA的修复机制，实现基因的定点敲除、敲入或突变。CRISPR/Cas9技术操作简便、成本较低、可实现高通量精准编辑，是目前使用最为广泛的基因编辑技术。
总的来说，基因编辑技术诞生以来一直保持着快速发展，从最初的随机转基因到定向编辑技术，形成了目前的ES打靶技术与CRISPR/Cas系统并行的现状。基因编辑的效率与准确率不断提升，基因编辑动物的品种快速增加，为疾病靶点的研究提供了更多可能。
在模式动物开发技术方面，各公司都具备CRISPR/Cas技术、ES打靶技术等常见的基因编辑技术，通过基因的敲入或敲除能够开发出多种模式动物品系。部分公司以CRISPR/Cas技术、ES打靶技术为基础自主开发了自有基因编辑平台，均在原有技术上实现了升级：如百奥赛图以CRISPR/Cas9技术为基础开发了高效基因编辑（EGE）系统，将CRISPR/Cas9介导的基因敲进效率提高近20倍；赛业生物基于ES打靶技术开发了TurboKnockout技术，把构建周期从12个月缩短到6个月乃至几乎与CRISPR持平，成本也同步降低。
现阶段小鼠基因编辑技术已经较为成熟，项目周期基本在一年以内，成功率已经超过99%。根据公开数据，对比各公司的CRISPR技术，药康生物在项目周期与成功率上具有优势，在固定位点与非固定位点注射的阳性率上与南模生物较为接近，可以实现最长约23Mb基因片段的编辑。
1.2.2项目经验和丰富品类是新增订单基础
动物品质影响实验结果，品牌忠诚度高：基因修饰动物模型作为活体产品，其性状受品系背景、基因修饰方式、饲养环境影响，甚至实验设施的不同都有可能造成小鼠表型的不同，进而影响实验结果。因此，客户对于经过自己验证过的品系忠诚度高，更换品系供应商可能会给客户带来一系列的不确定性。较早进入行业的公司凭借丰富的模型库及优质的服务与下游客户建立了紧密的合作，客户黏性较强。
头部企业积累了优质的客户资源，结合客户的反馈意见对基因修饰动物模型加以改进，进而研发出更加契合客户需求的模型，促进了合作关系的深化。对于行业新进入者而言，由于缺乏必要的合作经验，其获得市场优质客户认可的难度较大。
1.2.3合规产能限制新企业进入，制约企业扩张
基因修饰动物模型的构建、繁育需要在特定环境中进行，因此要求企业建设符合标准的实验室、动物设施以及购置专用设备，以保证繁育环境能达到恒温恒湿、SPF级别等要求。
AAALAC认证作为国际性认证，成为实验动物福利、动物质量、生物安全水准和国际前沿医学研究的质量标志，在促进行业发展的同时，也提高了新进入者获得市场认可的难度。AAALAC即美国实验动物饲养评估认证协会，是一个非营利性的国际组织，致力于通过自愿的评估和委托程序，提高动物的福利，并在科学研究中人道地使用和管理动物，是目前世界上实验动物领域最高级别的认可之一。企业需要制定实验室动物护理和使用计划认证的具体标准和要求之后，进行申请，通过AAALAC的严格审查之后才能获得认证。
除了AAALAC等符合国际认证的标准，建设厂房和购买设备需要投入大量资本，头部企业固定资产在年均超过了1亿元。行业新进入者从初期的设施建设，管理到后期的实验动物使用、维护和管理，由于缺乏必要的专业知识和经验，将面临较大的运营壁垒。（报告来源：未来智库）
1.3精准化和多样性需求增加，人源化及真实世界模型兴起
现阶段的模型开发技术已经较为成熟，能够为各种新兴模式动物概念提供技术支撑。随着医药研发水平的提升，科研人员对于动物实验的精确度提出了更高的需求，人源化动物模型和真实世界动物模型或将成为模式动物行业发展的重要方向，具有重要的学术意义和商业价值。
1.3.1药物精准靶向要求提升，人源化模型需求增加
肿瘤、罕见病的药物治疗、基因治疗和细胞治疗不断发展，对于疾病动物模型的“靶向性”要求也将不断提高。以中国的抗肿瘤药物市场分析，目前国内抗肿瘤药物以化疗药物为主导，占整体市场的70％以上，其他靶向药物（包括小分子靶向药物、生物靶向药物等）占23.4％，其余4.0％为免疫治疗药物。根据弗若斯特沙利文，年中国肿瘤治疗药物市场规模亿元，抗肿瘤药较高的市场回报推动了国内抗肿瘤药研发的热潮，随着以肿瘤免疫治疗为代表的创新药物陆续获批上市，中国抗肿瘤药物市场仍将保持持续增长的趋势预计-ECAGR为15.0%，E-ECAGR为10.3%。
能够更好模拟人类疾病，实现靶点精准表达的人源化小鼠模型以及可以用于抗体药物研发的全人源抗体模型将成为基因修饰动物模型的尖端化研究领域，能够深度契合靶向生物创新药的研发需求。人源化疾病模型动物兴起，为人体疾病机理的研究提供更多可能，进一步推动了创新药的研究与发展。
例如，集萃药康在重度免疫缺陷NCG背景鼠上，制作了可诱导性肝损伤小鼠模型Inducibleliverinjury-NCG。正常喂养时它不会出现肝损伤，给予药物诱导后才会出现肝损伤，这时可接受人肝细胞的植入。将人原代肝细胞移植到肝损伤小鼠模型体内，构建出肝脏人源化小鼠模型hHeps-NCG。hHepsNCG小鼠可用于药物代谢研究及病毒性肝炎，尤其是HBV相关研究，为肝脏疾病的病理研究、疫苗和新药研发以及人肝细胞代谢功能的体内研究提供可靠的研究工具。
1.3.2肠道微生物研究带动无菌小鼠需求增加
人体肠道微生物因其组成的复杂与多样性，以及其在人体健康与疾病过程中发挥的重要影响作用，是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人