缺氧标志模型2缺氧相关基因模型预测早期肺 [复制链接]

大家好！今天跟大家分享的文献是年7月发表在TherapeuticAdvancesinMedicalOncology（IF=6.）杂志上的一篇文献。文章使用例早期肺腺癌患者的数据进行分析，构建缺氧相关特征，用于区分高危组和低危组肺腺癌患者。构建决策树和列线图用于优化风险分层和风险评估。今天推送的文献类似，都是对肺腺癌患者构建缺氧相关特征。下面让我们来看一下这两篇文章有什么不同吧。

题目：Developmentandvalidationofahypoxia-relatedgenesignaturetopredictoverallsurvivalinearly-stagelungadenocarcinomapatients

构建缺氧相关基因预测早期肺腺癌患者总生存期

摘要

背景：早期肺腺癌患者的总生存期不同，目前的肿瘤-淋巴结-转移分期系统不能准确地预测预后。

方法：作者通过量化各种癌症特征的水平发现缺氧是早期肺腺癌患者总生存期的主要危险因素。结合生物信息分析和统计方法构建用于预后的缺氧相关的特征。此外，基于临床病理特征和基因特征构建决策树和列线图，用于改进风险分层和患者的风险评估。

结果：根据缺氧相关特征将患者分为高风险组和低风险组，生存分析表明，缺氧相关特征可以作为一个独立的风险因素。决策树可以有效的鉴定风险亚群，列线图具有较高准确性。

结论：作者的研究可能有助于早期肺腺癌患者的生存风险分层和个性化治疗。

流程图

结果

1.本研究分析流程

首先，缺氧是早期肺腺癌患者总生存期的主要危险因素（图1A）。结合WGCNA，单因素Cox回归分析和LASSO分析筛选候选基因并构建缺氧相关特征来预测生存情况（图1B）。使用训练集和验证集评估缺氧相关特征的预后价值。此外，使用meta分析评估预后价值和治疗反应（图1C）。最后，构建决策树改善风险分层，基于HRS和临床病理特征构建列线量化患者的风险评估和生存可能（图1D）。

图1流程图

2.缺氧是早期肺腺癌患者总生存期的主要危险因素

基于癌症特征的ssGSEA打分和训练集的总生存期，计算每个特征的Cox系数并排序。与其他癌症特征相比，缺氧是对生存期影响最显著的因素（图2A）。图2B表明死亡患者的缺氧ssGSEAZ-score最高。根据Z-score中位数，将例患者分为两组，Z-score高组的总生存期较差（图2C）。

图2缺氧是早期肺腺癌患者总生存期的主要危险因素

3.构建缺氧相关预后特征

WGCNA分析共鉴定到47个模块（图3A），其中红色模块与缺氧显著相关（图3B）。提取红色模块中的核心基因进行单因素Cox回归分析，筛选到个候选基因（图3C）。随后进行LASSOCox回归分析，使用十折叠交叉验证克服过拟合现象，得到最优值λ为0.（图3D），最终得到16个基因（图3E），各个基因的LASSO系数分布见图3F。最终，构建HRS打分公式，)。

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图3构建缺氧相关特征

4.HRS可以作为总生存期的风险因素

训练集中，有5个markers与HIF1A表达量正相关，而其他11个markers与HIF1A负相关（图4A）。根据MsigDB得到的缺氧相关基因，GSEA表明高HRS组与缺氧状态有关（图4B）。死亡患者的风险打分显著升高（图4C）。Kaplan-Meier分析表明高HRS组的预后较差（图4D）。多因素Cox回归分析表明，AJCCTNM分期和HRS是总生存期的两个独立风险因素（图4E）。此外，tROC分析表明HRS预测总生存期的准确性较高（图4F）。

图4缺氧相关特征预测生存情况

为进一步验证缺氧相关特征预测预后的性能，使用四个独立队列进行验证。在队列1和队列2中，使用GSEA分析证明高HRS组的缺氧状态（图5A和5E），高HRS组的死亡率较高（图5B和5F）。Kaplan-Meier分析表明高HRS组的总生存期较差（图5C和5G）。此外，多因素Cox回归分析表明HRS是总生存期的独立危险因素（图5D和5H）。而队列3和队列4由于平台的差异缺少一些基因。因此，作者使用NMF聚类方法对队列3和队列4进行分组（图5I和5K）。图5J和5L显示，不同组之间的总生存期不同。

图5验证集验证缺氧相关基因特征预测预后的性能

5.HRS可以作为一个预后不良的指标和治疗抗性的标志物

对训练集和验证集进行meta分析，分析缺氧相关基因特征的预后价值。meta分析表明，在例患者中高HRS组的预后不良（图6A）。提取例记录详细TNM分期的患者进行进一步研究。死亡患者的HRSZ-score显著升高，尤其是生存期较短的患者（图6B）。HRS还可以区分不同亚组预后不良的高风险患者，包括不同的临床病理特征（图6C-6F）。

图6HRS可以作为一个预后不良的标志物

由于肿瘤缺氧可以增加对治疗的抗性，作者探究缺氧相关特征是否可以作为抵御治疗标志物。GSEA分析表明高HRS于不同治疗的抗性显著相关（图7A）。使用GSCALite绘制药物反应和缺氧相关特征表达水平的关系（图7B）。气泡热图表明，LUAD细胞系中的一些基因与IC50数据显著相关。初次手术后，高HRS组疾病进展、部分缓解或稳定的比例显著升高（图7C）。此外，在接收辅助治疗的患者中高HRS组总生存期较差（图7D和7E）。

图7缺氧相关特征可以作为一种治疗抗性的标志物

结合缺氧特征和临床病例特征可以提高风险分层和生存预测。使用名患者的四个参数，包括年龄，性别，TNM分期和HRS构建决策树来改善总生存期风险分层。如图8A所示，决策树中仅保留了TNM分期和HRS，并分为三个亚组。Kaplan-Meier分析表明，三个亚组的总生存期显著不同（图8B）。对于Ⅰ期患者，HRS是总生存期最重要的预测因子（图8C）。

图8结合缺氧特征和临床病理特征改善风险分层和预测生存

结论

作者构建了缺氧相关特征区分早期高危的肺腺癌患者。结合临床病例特征，构建决策树优化总生存期的风险分层，构建用于肺腺癌患者风险评估的列线图。基于缺氧相关模型可以辅助治疗早期肺腺癌患者和用于肺腺癌患者的个性化治疗。本文仍然存在一些局限性，例如需要进一步实验验证缺氧相关特征的预后性能和临床作用，需要进一步的实验研究阐明肺腺癌中缺氧相关基因的生物学功能。

本文和我们上期推送的文章相比，两篇文章的分析思路类似，都是首先确定了缺氧是肺腺癌患者总生存期的主要危险因素，随后结合WGCNA，单因素Cox回归分析和LASSO分析筛选候选基因并构建缺氧相关特征。使用验证集和meta分析评估缺氧相关特征的预后性能。最后构建决策树和列线图改善风险分层和生存预测。

然而，这两篇文章也存在一定的差异。第一，上期推文采用了聚类图，ssGSEA分析和多因素Cox回归分析三种方法确定了缺氧是影响肺腺癌患者总生存期的主要危险因素，而本文仅采用ssGSEA分析一种方法确定缺氧是影响肺腺癌患者总生存期的主要危险因素。第二，筛选缺氧相关候选基因时，上期推文采用将模块中核心基因的靶标基因与模块中基因取交集的方法筛选候选基因，而本文采用对模块中基因进行单因素Cox回归分析的方法筛选候选基因。第三，上期推文将作者构建的缺氧相关特征与传统的预测预后的模型进行比较，进一步验证了作者构建的缺氧相关特征的性能。第四，上期推文对不同风险亚群进行富集通路和基因组变异的全面分析。总的来说，本文作者使用常规方法构建缺氧相关特征并得到了较好的结果，而上篇推文作者除了构建缺氧相关特征的方法更加严格且与其他模型进行比较，同时分析内容更加全面，两篇文章内容都值得我们学习。