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TP53正常细胞的守护神,肿瘤细胞的 [复制链接]

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前言

TP53基因是一个抑癌基因。年有研究表明,TP53等位基因点突变在很多人类肿瘤细胞的基因组中广泛存在。在人类肿瘤细胞基因组中,TP53是发生突变频率较高的,30%~50%的人类肿瘤中都存在TP53基因的突变[1]。

TP53与凋亡

几乎在所有的哺乳动物细胞中,TP53作为一个忠实的警卫,承担着从自身组织中清除有缺陷或失活的细胞的重要的功能,保证细胞机能有条不紊。对于那些向恶性生长期进展的初期肿瘤细胞来说,许多应激,包括缺氧、基因组损伤以及调控细胞增殖的信号通路失调是肿瘤细胞在发展成肿瘤的各个时期都会经历的。在这些应激条件中任一种存在的情况下,一个完整功能的TP53警告系统时刻警醒着可能导致肿瘤的细胞。一旦没有了TP53的守护,细胞获得了对这些原本能使其受损的因子的抗性后,它们及其子细胞便为恶性生长铺好了道路。

当TP53接收到细胞代谢紊乱或者损伤的信息,它将阻止细胞生长分裂循环的进程,并且同时促进细胞损伤的修复。如果TP53认为代谢紊乱或者基因组的损伤无法修复,则释放信号激活细胞潜在的自杀程序——凋亡,使细胞迅速死亡,降低其对身体的健康和发育的威胁。凋亡程序控制人类身体中大多数细胞,其中负责常规组织的凋亡并不依赖于TP53,只有当威胁到细胞以及组织的紧急情况,如可能形成肿瘤细胞,通常才会引起TP53的活性。

TP53与肿瘤发生

肿瘤发生是一个涉及细胞多重调控通路的复杂的、多步骤的过程,TP53功能丧失(如:突变)是不可缺少的。如,在肺癌、乳腺癌、结肠癌和膀胱癌发生的早期阶段,当细胞恶化前的生长开始时,DNA损伤广泛存在,TP53在这些细胞生长过程中努力抑制细胞增殖,有时甚至导致它们的凋亡。相应的,这些恶化前细胞可以通过灭活TP53功能从而消除细胞生长抑制和促凋亡作用[2]。

在肿瘤发生的阶段,那些缺失了TP53功能的细胞会获得一定优势,有更多的机会可以逃离严重缺氧而导致TP53引起的凋亡(一般来说,早期恶化前生长细胞还没有足够的能力使用循环通路中的氧)。而且,因为TP53诱导潜在性的抗血管形成分子凝血敏感素(Tsp-1)的表达,TP53功能的缺失可以加速邻近毛细血管网的发展从而解决初始肿瘤细胞所遭遇的缺氧。

在肿瘤的后续发展中,随着恶性程度的增加,TP53功能的缺失会削弱DNA损伤修复系统,同时,允许细胞携带损伤基因组存活。因此,导致基因组的变更率增高,肿瘤发展速度加快。在肿瘤发展的后期阶段,TP53功能的丧失还会允许细胞在遭受癌基因如myc的促凋亡副作用也会存活。这些结果揭示了TP53功能在肿瘤形成中的重要性,针对TP53为靶点的治疗手段,或许是肿瘤治疗的选择之一。

目前,靶向TP53的选择性WEE1抑制剂SY-正在开展临床研究中,具体要求如下(患者如有需要可私信咨询):

项目名称

一项评价SY-在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I期临床研究

参加标准:

18-75岁;

ECOG0-1分;

经组织学或细胞学确诊,且经标准治疗失败,或无标准治疗方案的晚期实体瘤患者;

至少有一个可评估的病灶

排除条件

既往接受过WEE1抑制剂治疗

免费用药

SY-(选择性的WEE1小分子抑制剂)

患者获益

研究药物免费

研究期间相关检查免费

医院就诊,专家团队全程随诊

一定的交通补助和采血补助

开放城市

天津

首发:医脉通e招募

参考文献:

1、InternationalAgencyforResearchonCancer,TP53geneticvariationinhumancancer,IACRreleaseR7,

2、RobertA.Weinberg.TheBiologyofCacner..

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