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第四代EGFR靶向药，
增强疗效又能克制耐药！
近年来靶向治疗的不断发展,使得非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经进入了“个体化”阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。
而表皮生长因子受体（EGFR）突变是肺癌中最为常见的可靶向治疗的基因变异，在NSCLC患者中突变率约为30%。EGFR靶向药的上市给肺癌患者带来了生存的希望，开启了肺癌精准医疗的新篇章。
图源：CancerDiscovery
美国哈佛大学医学院癌症研究所的MichaelJ.Eck教授研究团队在癌症领域顶级期刊《CancerDiscovery》发表了最新科研成果，研发了第四代EGFR靶向药——小分子变构抑制剂JBJ-04--02，再次将非小细胞肺癌的治疗推向了一个新的高度。
EGFR靶向药的前世今生
EGFR靶向药，即表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已经成为EGFR驱动基因突变的晚期肺癌患者一线治疗方案。目前已有不少治疗EGFR突变的药物并取得了良好的临床效果，如：
第一代EGFR-TKI药物：吉非替尼、厄洛替尼；
第二代EGFR-TKI药物：阿法替尼、达克替尼；
第三代EGFR-TKI药物：奥西替尼等；
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代药物的问世都牵动着无数患者的心，给患者朋友带来了无限的希望。其中第一和二代EGFR-TKI无进展生存期为9个月到14.7个月，第三代EGFR-TKI能够更显著延长患者无进展生存期至18.9个月。每一代EGFR-TKI治疗的有效率均可达60%以上。
然而，不管治疗效果如何，其耐药的出现限制了药物发挥更大的疗效。第三代EGFR靶向药虽从根本解决了TM耐药突变问题，但肿瘤细胞在药物压力下仍在不断变异，新的耐药问题随之而来。
CS是第三代药物奥西替尼出现耐药性的重要原因，使得奥希替尼在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了-0倍。如何应对与第三代药物相伴的CS耐药突变，这个难题困扰了医学界多年。
第四代EGFR靶向药问世
来了，来了，第四代EGFR靶向药带着医生和患者的新期待来了。MichaelJ.Eck教授的研究团队前期筛选了万个化合物，合成了先导化合物EAI，并通过一系列优化得到了最终分子EAI。
图源：Nature
EAI的骨架类型与前几代药物完全不同，所以被誉为全球第一个EGFR“第四代”抑制剂，也是全球第一个EGFR异位型抑制剂。
但是此类抑制剂有个较大的缺陷，即必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然EAI对野生型EGFR具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型EGFR产生毒副作用。
为了提高EAI的活性和单独用药能力，该研究团队以其为母核，再次对药物进行优化，得到了药效高、毒性小、对EGFR突变有效的新型变构抑制剂——JBJ-04--02。
靶向药JBJ-04--02
BJ-04--02的分子结构与活性
EAI类似物的化学结构示意图
图源：CancerDiscovery
为了获得不需要依靠西妥昔单抗生效的单药，研究者采用了一个迭代过程来合成EAI的结构类似物，并在EAI、JBJ-02--05基础上优化生成了JBJ-04--02。
结合在突变蛋白上的结构示意图
图源：CancerDiscovery
JBJ-04--02的结合模式显示其苯酚上的羟基和DFG基序的Phe形成氢键，哌嗪伸向αC-螺旋向外位移而产生的溶剂区，苯环与Phe形成π-π堆积相互作用，并且哌嗪与Glu和Glu形成氢键相互作用，诱导EGFR的活化环形成一个稳定的构象。
研究者比较了JBJ-04--02及其前体药物对TM/LR激酶的抑制能力，生化实验结果显示JBJ-04--02的杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度（IC50）要比改造前的两种药物EAI及JBJ-02--05更低。说明了新药结构的优越性，也展示了其潜在的药效。
三种药物抑制肿瘤细胞增殖能力对比
图源：CancerDiscovery
JBJ-04--02可抑制肿瘤细胞生长
研究者测试了EAI，JBJ-02--05及JBJ-04--02三种药物在Ba/F3细胞系中对LR，LR/TM及LR/TM/CS突变的抑制能力。结果显示，JBJ-04--02是唯一一个单独使用就有抑制作用的药物，与其他药物相比也是最有效的，且对CS基因突变的抑制能力最强。
三种药物药效对比
图源：CancerDiscovery
通过免疫印迹实验检测了三种药物对Ba/F3细胞系EGFR磷酸化的抑制能力，实验的三种药物均是通过抑制突变型EGFR、下游的的AKT、ERK1/2磷酸化进而显示出突变体选择性的，虽原理相同，但JBJ-04--02仍然是所有这三种抑制剂中最强的，与上述实验结果一致。
三种药物免疫印迹实验结果
图源：CancerDiscovery
基于上述体外活性实验，研究者又进一步确定了JBJ-04--02是否在体内也有效。分别用mg/kg的JBJ-02--05及50mg/kg的JBJ-04--02治疗EGFRLR/TM/CS基因工程小鼠，并通过MRI观察肿瘤大小的变化。
尽管与JBJ-04--02相比，JBJ-02--05具有更好的药代动力学特征，但在功效研究中无效，其肿瘤的生长与空白组相似。相反，JBJ-04--02对CS三突变模型小鼠，治疗4周后便可见明显的肿瘤萎缩，并可将药效维持到治疗的第15周。
虽然JBJ-04--02的口服生物利用度较差，但长期治疗仍可达到治疗所需的血药浓度。值得注意的是，JBJ-04--02治疗并没有导致小鼠体重的减轻或明显的毒性反应。
小鼠体内实验结果
图源：CancerDiscovery
JBJ-04--02对人类癌细胞株仍有治疗效果
H和HGR细胞是具有EGFRLR/TM突变的人类肺癌细胞株，但与Ba/F3细胞不同，它们还包含EGFR位点的基因拷贝数变化，因此更能代表真正的人类癌细胞。
细胞活力实验表明，JBJ-04--02在低纳米摩尔浓度下能抑制H细胞的增殖，类似于第三代EGFR-TKI药物——奥西替尼的治疗效果。但是，JBJ-04--02可以比奥西替尼更有效地抑制EGFR突变与ERK1/2磷酸化。
细胞活力实验结果
图源：CancerDiscovery
小鼠H和HGR模型体内实验表明，JBJ-04--02可有效抑制EGFRLR/TM的突变，且能力比EAI显著增强，使得原来必须与西妥昔单抗联用的异位抑制剂，现在即使单独使用都能显示比较好的抑制效果了。
但是JBJ-04--02的药效也受限于EGFR的二聚体浓度，当超过某个阈值后，JBJ-04--02就不再能发挥强力的药效。但该情况仍旧比EAI有所改善，若与奥西替尼联用，则刚好能克服这个问题。
JBJ-04--02与奥西替尼联用效果更佳
JBJ-04--02可解决奥西替尼CS耐药的问题，奥西替尼又可打破JBJ-04--02对EGFR二聚体浓度的限制，既然两种药物在功能上可互相弥补，那么联合使用是否有更喜人的效果呢？
鉴于上述猜想，研究者进行了细胞活性实验，结果显示在奥西替尼中加入10μmol/L的JBJ-04--02，便使得下图的剂量反应曲线明显向左移，说明JBJ-04--02的加入显著提高了奥西替尼的药效。
联合用药效果
图源：CancerDiscovery
接下来探讨了JBJ-04--02与奥西替尼的组合，是否比其中任何一种药物单独使用对癌细胞增殖的抑制效果更强。研究团队惊讶地发现，基于JBJ-04--02及奥西替尼的结构，两者还能形成双药同时共结合的治疗效果，并且奥西替尼还能促使JBJ-04--02更多、更好地与癌细胞结合，起到增敏效果。
双药共结合示意图
图源：CancerDiscovery
组合用药与单独用药的对比实验也表明，JBJ-04--02联合奥西替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。
另外，细胞水平的研究初步证明，当JBJ-04--02联用奥西替尼时，新一代耐药性突变明显更加难以发生。联合治疗在停止用药后，仍能较长时间地防止细胞群汇聚与融合，且联合治疗4周后所产生的耐药细胞群更少，说明联合用药不仅药效持久，无进展生存期也会更长。
联合用药耐药性
图源：CancerDiscovery
总结与展望
JBJ-04--02破解了第三代EGFR靶向药易产生CS耐药的难题，且在EAI的基础上，抑制EGFRLR/TM的能力显著增强，使得其单独用药便可达到较好的疗效。另外一个重要突破是JBJ-04--02与奥西替尼联合使用，两者相得益彰，可明显增强药效。
产生奥西替尼耐药的突变基因中“三重顺式”(EGFR19或EGFR21/TM/CS)所占的比例最大，患者最多。其中EGFR19号外显子三重突变已有药物可以治疗——AP联合爱必妥，此次JBJ-04--02的问世更是一举解决了EGFR21号外显子LR（LR/TM/CS）的三重突变难题，弥补了第三代靶向药的不足。
不仅如此，JBJ-04--02与奥西替尼联用后，药效更长、更不易产生耐药反应，有望延长患者的无进展生存期与总生存期。若该疗法应用于临床，EGFRLR/TM突变的患者可大大从中受益，不仅疗效更好、安全性更高，最重要的是可避免靶向药一直以来的梦魇——耐药性的出现。
但JBJ-04--02仍然存在不足，尚待进一步研究与完善。此篇文章的数据虽为第四代EGFR靶向药的发展奠定了基础，但目前还没有通过临床实验。最大的不足就是，对EGFRDel-19、Del-19/TM或Del-19/TM/CS的突变仍旧是束手无策。
第三代EGFR靶向药停滞不前的一个重要原因就是无法克制Del-19/TM/CS耐药的产生，那么对于此类型突变的患者，第四代靶向药的研究成果仍旧无济于事，解决不了患者的燃眉之急。
正所谓，花繁柳密处拨得开，方见手段；疾风骤雨时立得住，才是脚跟。这条路也许会很漫长，但科研人员从未停止探索的脚步。从年吉非替尼问世，开启了第一代EGFR靶向药治疗NSCLC的新篇章，到如今，第四代EGFR靶向药已箭在弦上，蓄势待发。
在这十几年的时间里，医学界在癌症靶向治疗上取得这么大的突破性进展，让我们不得不赞叹科技变革的速度。让我们共同期待第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究，解决耐药这一世界难题，造福更多的肿瘤患者。
参考文献
[1]To,Ciric,etal.SingleanddualtargetingofmutantEGFRwithanallostericinhibitor.Cancerdiscovery9.7():-.
[2]Jia,Yong,etal.Over
